Ce presupune cercetarea medicală şi studiile clinice?
Medicamentele care se găsesc astăzi in farmacii sunt rezultatul cercetării medicale. În ultimii 50 de ani, cercetarea medicală a progresat enorm, contribuind – prin intermediul noilor terapii respectiv a medicamentelor inovative – la vindecarea multor boli, şi ca urmare la prelungirea duratei de viaţă a populaţiei la nivel global.
In recente comunicări, Prof. Dr. James W. Vaupel, Directorul Institutului de Cercetare Demografică Max Planck din Rostock, Germania, a prognosticat că fiecare al doilea copil născut astăzi are şanse sa treacă peste vârsta de 100 de ani, datorită progresului cercetării medicale.
Cercetarea medicală porneşte de la înţelegerea mecanismului unei boli. În mod firesc, urmează căutarea unei căi de a influenţa acest mecanism: de a bloca moleculele dăunătoare, de a ucide microbii, de a stimula un proces benefic. Aici apare ideea, la această etapă cercetătorii creează compuşi noi care, teoretic, ar putea acţiona benefic pentru a întrerupe mecanismul bolii.
Ulterior, compusul parcurge multiple etape pentru a i se confirma eficacitatea. Întâi în modele de laborator (reacţii chimice, fragmente de ţesuturi), apoi pe animale de laborator (studii pre-clinice), alese pentru că au un mod de reacţie similar cu al omului În cele mai avansate faze de cercetare se ajunge în sfârşit şi la studiile clinice, când medicamentul este administrat oamenilor.
Doar o mică parte din compuşii creaţi de cercetători ajung în această fază a studiilor clinice, cei mai mulţi pierzându-se pe acest lung drum, dacă nu-şi dovedesc eficienţa aşteptată sau pot fi chiar dăunătoare.
La om, studiile clinice încep de regulă cu voluntari sănătoşi (studii de faza I), pornind cu doze foarte mici care cresc progresiv. Scopul acestei faze este să verifice felul în care compusul se răspândeşte în organism (farmacocinetica) şi pentru a verifica dacă şi care manifestări neaşteptate pot apărea (siguranţa).
In faza II, compusul este luat de către voluntari bolnavi (pacienţi), care suferă de boala căreia i se adresează noul medicament.
În studiile de faza I si II (aşa numite studii clinice exploratorii) compusul trebuie să îşi demonstreze eficienţa (de exemplu comparaţia efectului cu cel al medicaţiei placebo şi/sau cel al medicamentelor deja cunoscute în domeniul respectiv) fără a produce efecte adverse semnificative. Studiile clinice exploratorii se desfăşoară de regulă pe grupuri mici de pacienţi, care sunt supravegheaţi cu cea mai mare atenţie de medicii Investigatori.
Ulterior, în cazurile, în care compusul şi-a demonstrat eficacitatea, urmează studii clinice ample de fază III şi IV (studii clinice confirmatorii), cu mii de pacienţi, în care sunt aprofundate cunoştinţele despre medicament înainte ca acesta să devină accesibil tuturor bolnavilor din întreaga lume.
Reglementarea studiilor clinice
Studiile clinice sunt reglementate în Republica Moldova în concordanţă cu legislaţia internaţională (Ordinul MS RM nr.10 din 14.01.2002 “Cu privire la desfăşurarea studiului clinic al medicamentelor în Republica Moldova” şi Ordinul MSPS RM Nr. 22 din 12.01.2006 "Cu privire la modificarea Ordinului MS RM nr.10 din 14.01.2002 “Cu privire la desfăşurarea studiului clinic al medicamentelor în Republica Moldova”).
Studiile clinice urmează regulamente internaţionale foarte stricte, ele desfăşurându-se în conformitate cu Recomandările ICH-GCP (International Conference of Harmonization - Good Clinical Practice = Conferinţa Internaţională de Armonizare – Regulile de Bună Practică) şi Declaraţia de la Helsinki, adoptată de Adunarea Generală a Asociaţiei Medicale Mondiale din iunie 1964.
Studiile clinice se desfăşoară într-o varietate de locaţii, cum ar fi spitale, universităţi, cabinete sau clinici acreditate pentru activitatea de cercetare de autorităţile medicale.
Un studiu clinic poate fi mono-centric, (are loc într-un singur centru, respectiv o singură ţară), sau multi-centric, desfăşurându-se în mai multe centre şi ţări. Majoritatea studiilor clinice care implica voluntari pacienti sunt multi-centrice şi se desfăşoară în acelaşi timp în ţări ale Uniunii Europene, în Statele Unite, în ţări CSI, etc. ai căror voluntari contribuie la cercetarea clinică internaţională.
Ţări cu o lungă tradiţie în cercetarea clinică farmaceutică sunt totodată liderii necontestaţi în numărul studiilor clinice efectuate pe cap de locuitor, SUA ocupând primul loc, fiind urmată de ţări din Uniunea Europeană.
In Republica Moldova un studiu clinic necesită aprobarea a două foruri naţionale: Agenţia Medicamentului şi Comitetul Naţional de Etică. Studiul clinic nu poate începe decât după obţinerea acestor două aprobări care sunt acordate în baza legislaţiei în vigoare. Precum menţionat mai sus, în Republica Moldova legislaţia care guvernează derularea studiilor clinice este bazată pe un set de reglementări internaţionale numite „Reguli de Bună Practică în Studiul Clinic” (Good Clinical Practice = GCP).
Regulile de Bună Practica în studiul clinic reprezintă standardele etice, ştiinţifice şi de calitate agreate International pentru proiectarea, conducerea, înregistrarea şi raportarea studiilor în care sunt implicaţi participanţii voluntari pentru a asigura:
- Protecţia drepturilor, siguranţa şi bunăstarea subiecţilor voluntari în studiu
- Obţinerea de date credibile în studiile clinice
- Îmbunătăţirea calităţii globale a cercetării clinice
- Acceptarea mutuală a datelor între tarile, în care se desfaşoară proiectele de cercetare clinică
Documentul care guvernează desfăşurarea studiului clinic şi stabileşte toate activităţile derulate în cadrul acestuia este cunoscut sub denumirea de Protocol. În Protocol sunt stabilite informaţii privind: scopul cercetării, condiţiile privind includerea voluntarilor în studiu, orarul testelor, metodele şi tratamentele, dozajele, perioada pe care se desfăşoară studiul şi metode de raportare. Un alt document important este Broşura Investigatorului, pus la dispoziţia cercetătorilor/investigatorilor de către Sponsor, în care sunt incluse datele de farmacologie şi experienţa pre-clinică şi clinică (efecte benefice şi evenimente) acumulată în studiile anterioare cu compusul respectiv.
Investigatorul este în marea majoritate a cazurilor un medic cu o lungă experienţă şi înalt calificat. Acesta necesită cunoştinţe ştiinţifice şi experienţă clinică în domeniul îngrijirii pacienţilor. Investigatorii sunt de obicei medici specialişti instruiţi şi în practica studiilor clinice. Investigatorul este responsabil de desfăşurarea studiului clinic într-un centru, iar dacă într-un centru studiul este realizat de o echipă, conducătorul echipei este numit Investigator Principal.
Pentru aprobarea fiecărui studiu se aplică dosarele la Comitetul Naţional de Etică şi Agenţia Medicamentului, după aprobarea cărora Ministrul Sănătăţii emite ordinul de efectuare a studiului clinic. În ordinul semnat se indică instituţia unde se va efectua studiul şi Investigatorul principal responsabil de desfăşurarea studiului.
Sponsorii studiilor clinice sunt de regulă companiile farmaceutice sau agenţiile guvernamentale care cercetează şi produc medicamente. Aceşti Sponsori concep strategia şi finanţează efectuarea studiilor clinice. În cazul în care Sponsorii nu au suficiente resurse interne în vederea organizării studiilor clinice, aceştia externalizează (contractează) organizarea studiilor clinice unor firme specializate care se numesc organizaţii de cercetare clinică (Clinical Research Organization = CRO).
Între Sponsori, respectiv între organizaţiile de cercetare clinică şi Investigatori există relaţii contractuale pentru desfăşurarea studiului în conformitate cu Regulile de Bună Practică în Studiul Clinic. Aceste relaţii determină şi cuantumul finanţării Investigatorilor care diferă de la un proiect la altul, în funcţie de durata şi complexitatea fiecărui proiect. Plata către Investigator este o uzanţă internaţională, o remunerare a unei munci concrete, de mare valoare ştiinţifică şi care implică o responsabilitate majoră.
Pacienţii voluntari în studiile clinice
Pentru a realiza un studiu clinic este nevoie ca protocolul să prezinte clar criteriile de includere şi excludere a pacienţilor voluntari în studiu, precum: vârsta, tipul şi severitatea afecţiunii, istoricul medical, starea medicală actuală. Pacienţii incluşi în studiu beneficiază de un examen medical amănunţit, gratuit, care include o gamă largă de analize medicale legate de caracterizarea statusului exact al bolii pacientului respectiv.
Înainte de fiecare studiu, pacienţii petrec timp suficient cu investigatorii medici care le explică în detalii în ce constă studiul (ce analize se vor face, frecvenţa vizitelor în clinică, regimul de urmat acasă, disconforturile sau riscurile eventuale). Pacienţii vor fi informaţi asupra medicaţiei administrate inclusiv medicaţia de tip placebo.
Pacientul este încurajat să pună întrebări, pentru a fi sigur că a înţeles toate implicaţiile participării la studiu. Pacientul primeşte această informaţie şi în scris, în documentul numit consimţământul informat (Informed Consent Form = ICF). Pacientul poate lua acasă informaţia pentru a discuta eventual implicaţia sa în studiu de exemplu cu cei apropiaţi si cu medicul de familie.
Formularul de Consimţământ Informat va fi semnat doar atunci când participantul consideră că are suficiente informaţii pentru a lua decizia de a participa în studiu. Chiar dacă a semnat consimţământul informat, pacientul se poate retrage ulterior oricând din studiu, fără a suferi consecinţe.
Pacienţilor incluşi în studiu li se respecta cu stricteţe confidenţialitatea datelor personale, accesul la acestea fiind rezervat doar echipei de investigatori medici. Toate datele care vor face referire la studiu vor folosi doar iniţialele pacienţilor.
Monitorizarea progresului studiului clinic
Investigatorii medici supraveghează simultan efectul terapeutic şi siguranţa medicamentului şi probabilitatea de a provoca reacţii adverse. Acestea pot include efecte secundare datorate medicaţiei sau de alt tip cum ar fi o răceala care ar putea sau nu avea legătură cu medicamentul de studiu. La sfârşitul studiului medicul evaluează probabilitatea ca medicamentul să fi cauzat efectele adverse şi va face o clasificare drept “posibil”, “probabil” sau “improbabil”.
Beneficii şi riscuri ale participării pacienţilor în studii clinice
Un beneficiu al participării este accesul la un tratament nou şi posibil eficient. Totuşi, tratamentul s-ar putea să nu fie eficient pentru anumite persoane, s-ar putea să dureze mult până să apară rezultatele pozitive sau ar putea pur şi simplu să aibă prea multe reacţii adverse pentru a putea fi tolerate de pacient.
Când cercetarea clinică ajunge în stadiul administrării către oameni, riscurile medicamentului, respectiv reacţiile adverse, sunt deja cunoscute şi considerate relativ mici şi acceptabile în comparaţie cu beneficiul acestuia.
Un pacient poate avea mai multe motive să participe in studii clinice, precum :
- Beneficiul terapeutic, dacă în studiu se folosesc medicamente inovative a căror eficienţă este deja cunoscută şi care ajută la tratarea bolii pacientului
- Interesul de a fi îngrijit cu cea mai mare atenţie de medicii investigatori, specialişti în domeniul bolii sale
- Compensarea financiară a deranjului şi posibilului disconfort cauzate de participarea în studiu, în special în cazul în care beneficiul terapeutic al medicamentului testat nu este inca confirmat
- Contribuţia voluntară la progresul cunoaşterii medicale în vederea dezvoltării de noi tratamente mai sigure şi mai eficiente care să ajute întreaga omenire.
Importanţa unui studiu clinic
Un studiu clinic este important prin scopul lui iniţial, acela de a demonstra calitatea unor noi medicamente pentru a vindeca sau a ameliora considerabil boala. Fără realizarea acestor studii nu pot fi obţinute date corecte şi măsurabile privind vindecarea, indicaţiile şi reacţiile adverse. Odată trecute toate fazele studiilor clinice medicamentul poate fi aprobat, înregistrat şi prescris bolnavilor în condiţii de siguranţă. Un studiu clinic este important şi pentru formarea profesională a investigatorilor medici prin accesul la cunoştinţe la cel mai înalt nivel în domeniu, şi care contribuie la prestigiul profesional al acestora, sporind în acelaşi timp şi reputaţia ţărilor în care se desfăşoară, dar este cel mai important pentru pacienţii care urmează să beneficieze de medicamentul studiat.
Studiile clinice exploratorii se desfăşoară în principal în ţările dezvoltate, cu tradiţie în cercetarea farmaceutică de baza (SUA, Europa de Vest, Japonia) deoarece condiţiile pentru desfăşurarea unui studiu clinic sunt foarte stricte şi implică un înalt nivel profesional şi o pregătire specială pentru medici, precum şi un mare grad de seriozitate din partea pacienţilor. Selectarea unui centru de cercetare clinică exploratorie de către Sponsori presupune criterii de calificare extrem de stricte. Peste tot în lume aceste cercetări se bazează pe o disciplină autoconsimţită a corpului medical, dar şi a pacienţilor, în ceea ce priveşte respectarea tuturor regulilor internaţionale impuse privind administrarea medicaţiei şi procedurile care trebuiesc respectate.
Spitalul Clinic Republican drept locaţie pentru studii clinice
Spitalul Clinic Republican organizează efectuarea studiilor clinice în conformitate cu Ordinul MS RM nr.10 din 14.01.2002 “Cu privire la desfăşurarea studiului clinic al medicamentelor în Republica Moldova” şi Ordinul MSPS RM Nr. 22 din 12.01.2006"Cu privire la modificarea Ordinului MS RM nr.10 din 14.01.2002 “Cu privire la desfăşurarea studiului clinic al medicamentelor în Republica Moldova”. Prin acesta Spitalul Clinic Republican este autorizat să efectueze studii clinice stipulându-se regulile de desfăşurare a studiilor clinice.
Astfel, în Spitalul Clinic Republican se efectuează atât studii clinice exploratorii (fază I si II) cât şi studii clinice confirmatorii (fază III şi IV) pe baza contractelor între Sponsori (în general companii farmaceutice), şi diferitele organizaţii de cercetare clinică, cu aportul medicilor investigatori, în numeroase specialităţi (endocrinologie, urologie, oftalmologie, cardiologie, reumatologie, gastroenterologie, chirurgie etc.).
Spitalul Clinic Republican asigură desfăşurarea a aproape de 10% din toate studiile clinice efectuate în Republica Moldova.
Spitalul Clinic Republican colaborează cu mai multe organizaţii de cercetare clinică printre care: PRA International (http://www.prainternational.com), COMAC Medical (http://comac-medical.com), ARENSIA Exploratory Medicine (http://www.arensia-em.com), PSI CRO (http://www.psi-cro.com), CTG CRO (http://ctgcro.com/2011/11/09/ctg-moldavian-subsidiary).
Organizaţiile de cercetare clinică au adus în Republica Moldova studii clinice sponsorizate de cele mai importante companii farmaceutice din lume. Deschizând în acest fel oportunităţi ca medicii din Republica Moldova să se specializeze la cel mai înalt nivel în domeniul lor şi să participe la realizarea proiectelor de cercetare cu mare rezonanţă în comunitatea de specialitate internaţională.
Spitalul Clinic Republican obţine beneficii financiare considerabile în urma contribuţiei la realizarea acestor proiecte de cercetare clinică cu infrastructura şi cu specialiştii săi. Numai arenda precum si remunerarea contribuţiei Spitalului Clinic Republican, pe care a plătit-o una din organizaţiile de cercetare clinică active în parteneriat cu Spitalul Clinic Republican (vezi lista cu câteva dintre acestea mai jos), ARENSIA Exploratory Medicine, a depăşit 4 milioane lei în perioada 2011-2013. Aceste beneficii permit Spitalului Clinic Republican să accelereze programul de modernizare al secţiilor, punând la dispoziţia pacienţilor standarde moderne, echipamente medicale de ultimă generaţie, precum şi personal medical format conform procedurilor internaţionale de vârf.
La formarea personalului medical contribuie şi experienţa acumulată de numeroşii medici specialişti din cadrul Spitalului Clinic Republican care colaborează cu organizaţiile de cercetare clinică în calitate de Investigatori medici / cercetători. Aceste activităţi de cercetare includ remuneraţie financiară la nivel internaţional, în conformitate cu uzanţele internaţionale, pentru Investigatorii medici care se implică şi care au responsabilitatea muncii depuse în cadrul proiectelor de cercetare clinică.
Majoritatea studiilor clinice efectuate în cadrul Spitalului Clinic Republican sunt studii multi-centrice, având loc în paralel în mai multe centre de studii clinice din lume (de ex. SUA, Germania, Franţa, Canada, Belgia etc.). Acest fapt facilitează pacienţilor din Republica Moldova, care participă la aceste studii, accesul la terapii inovative, similare celor la care au acces pacienţii din EU, SUA, Japonia.
Participând în studiile clinice desfăşurate de exemplu în colaborare cu ARENSIA Exploratory Medicine, una din organizaţiile de cercetare clinică active în parteneriat cu Spitalul Clinic Republican (vezi lista cu câteva dintre acestea mai jos), în funcţie de caracteristica fiecărui studiu, pacienţii au avut posibilitatea de a beneficia de medicamente inovative în cadrul standardelor de tratament. Aceste tratamente de cel mai înalt nivel, care au tratat sau îmbunătăţit vădit starea sănătăţii pacienţilor, au însumat, doar din colaborarea cu ARENSIA, peste 72,5 milioane lei pentru pacienţii cu hepatită virală C, artrită, hipertensiune pulmonară, cancer de prostată. Asemenea tratamente nu sunt încă acoperite de sistemul de asigurări medicale din Republica Moldova.
Pentru mai multe informaţii despre studii clinice se pot accesa link-urile autorităţilor Uniunii Europene (European Medicine Agency: http://www.ema.europa.eu/ema/), SUA (Food and Drug Administration: http://www.fda.gov ) şi Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (World Health Organization: http://www.who.int/en/).
Organizaţii de cercetare clinică în Spitalul Clinic Republican
PRA International
PRA desfăşoară studii clinice complexe la nivel mondial în toate domeniile terapeutice şi oferă servicii clinice externalizate în toate fazele cercetării clinice (I-IV).
Sediul central al firmei PRA se află în Raleigh, North Carolina, SUA.
În cadrul companiei PRA activează circa 10.000 angajaţi în mai mult de 80 oraşe din toată lumea, după cum urmează: America de Nord, America de Sud, Africa de Sud, Australia, Malaysia, India, Japonia, Coreea de Sud, China, Israel, Spania, UK, Franţa, Italia, Germania, Belgia, Olanda, Cehia, Bielorusia, Ucraina, Ungaria, Slovacia, Serbia, Bulgaria, Romania, Rusia.
Numărul de pacienţi care au participat în proiecte de cercetare clinică coordonate de compania PRA a depăşit 350.000 la nivel mondial. Se efectuează investigaţii în programele terapeutice cheie inclusiv neurologie / psihiatrie, oncologie / hematologie, boli infecţioase, produse biosimilare, boli cardio-metabolice şi boli rare.
PSI CRO
PSI este o organizaţie de cercetare clinică cu prezenţă globală, care desfăşoară studii clinice în toate fazele cercetării clinice I-IV, în numeroase arii terapeutice: oncologie, boli respiratorii, reumatologie, pediatrie, neurologie/psihiatrie, boli respiratorii, oftalmologie, etc.
Sediul central al firmei PSI se află în Zug, Elveţia.
Firma PSI are peste 1.200 angajaţi în mai mult de 50 de oraşe, din America de Nord, Argentina, Belgia, Croaţia, Cehia, Estonia, Germania, Mexic, Polonia, Rusia, Africa de sud, Corea de Sud, Elveţia, UK, Ucraina, SUA, Bulgaria, Italia, Portugalia, Ungaria.
COMAC Medical
COMAC desfăşoară studii clinice în toate fazele cercetării clinice (I-IV), în numeroase arii terapeutice: boli cardiovasculare, reumatologie, boli infecţioase, neurologie / psihiatrie, boli respiratorii, oncologie, radiologie etc.
Sediul central al firmei COMAC se află în Sofia, Bulgaria.
În cadrul COMAC activează în jur de 250 angajaţi în 14 oraşe din Bulgaria, România, Serbia, Macedonia, Croaţia, Bosnia şi Herţegovina, Montenegro, Moldova, Georgia, Lituania, Letonia, Estonia, Polonia şi Ungaria.
Pacienţii care au luat parte la proiecte de cercetare coordonate de COMAC Medical la nivel internaţional au depăşit numărul de 15.000.
ARENSIA Exploratory Medicine
ARENSIA Exploratory Medicine este specializată în studii clinice exploratorii (fază I şi II). În cadrul ARENSIA activează peste 100 de angajaţi. Sediul central este la Düsseldorf, Germania.
ARENSIA colaborează cu spitale universitare în Bucureşti (România), Vilnius (Lituania) şi Tbilisi (Georgia), unde au fost create centre moderne pentru cercetarea clinică exploratorie, dotate corespunzător şi confortabile pentru pacienţi.
Cu aprobarea Ministerului Sănătăţii, ARENSIA Exploratory Medicine a arendat de la Spitalul Clinic Republican un spaţiu, care a fost dotat şi echipat de către ARENSIA, şi care permite desfăşurarea de studii clinice exploratorii în condiţii de maximă siguranţă şi confort pentru pacienţi.
Ca urmare a succesului acestei colaborări, mai multe companii farmaceutice internaţionale au decis să includă Spitalul Clinic Republican, respectiv Republica Moldova, pe lista selectă a ţărilor cu tradiţie în cercetarea clinică exploratorie (fază I si II) şi a farmacologiei clinice, precum SUA, Germania, Elveţia, Franţa, Belgia, Marea Britanie, Japonia etc.
Aceasta dezvoltare contribuie la reputaţia ştiinţifică, internaţională, care îi revine Spitalului Clinic Republican şi Republicii Moldova în domeniul cercetării de medicamente inovative: Investigatorii medici au fost co-autori la 8 lucrări ştiinţifice care prezintă rezultatele proiectelor de cercetare clinică efectuate în Republica Moldova. Acestea au fost publicate în reviste de cea mai înaltă reputaţie internaţională precum: Annals of Rheumatic Diseases, Diabetes Therapy, Arthritis Research & Therapy, Journal of Clinical Pharmacology şi raportate la diferite foruri ştiinţifice: EULAR 2013, The 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. Boston, Nov 9-12 2012, The 64th Annual Meeting of AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases), November, 1-5, 2013, European Association for the Study of Diabetes (EASD) 4/3/2013).
CTG Clinical Trials Group CRO
CTG CRO desfăşoară studii clinice în toate fazele cercetării clinice (I-IV), deţinând o experienţă în domeniu de peste 15 ani.
CTG CRO are sediul în România, şi deţine birouri în afară de Republica Moldova şi în Cipru, Israel, Bulgaria, Serbia, Australia şi Ucraina.
Peste 5.000 de pacienţi au participat în studii coordonate de CTG CRO în peste 700 de locaţii în toata lumea.
